En un reciente estudio, publicado en la prestigiosa revista Immunity, expertos del CONICET ayudaron a descifrar los mecanismos de acción de las células mieloides supresoras. Además, propusieron una posible estrategia terapéutica para reprogramarlas y que colaboren a combatir el cáncer.
Un estudio de científicos del CONICET, publicado en el último número de la prestigiosa revista Immunity (Cell Press), permite responder un interrogante que hasta ahora era un misterio: ¿Cómo es posible que células del sistema inmunológico, diseñadas para proteger al organismo, terminen ayudando a los tumores a crecer y expandirse? Se trata de las llamadas células mieloides supresoras (MDSCs), que nacen en la médula ósea (al igual que muchas células del sistema inmune), pero en lugar de combatir el cáncer, promueven su crecimiento, diseminación y progresión. El estudio dirigido por Gabriel Rabinovich, investigador en el Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-Fundación IBYME), y que tiene como autora protagónica a la investigadora del CONICET Ada Blidner, no solo brinda una respuesta a esta pregunta, sino que también ofrece una estrategia terapéutica para reprogramar la conducta de las células MDSCs pro-tumorales, de manera que funcionen efectivamente como células inmunológicas que protejan al organismo en lugar de ayudar al tumor a crecer.
Este fenómeno, que desafía la lógica del sistema inmune, ha sido confirmado en numerosos estudios. Las células MDSCs no sólo no atacan al tumor, sino que lo ayudan a crecer de dos maneras diferentes: suprimiendo la respuesta inmune ejercida por los linfocitos T contra las células cancerígenas (inmunosupresión), y promoviendo la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), que permiten la llegada de nutrientes al tumor, facilitando su crecimiento y migración hacia nuevos tejidos (metástasis). Además, se ha logrado determinar que estas células tienen un rol clave en la resistencia a distintas terapias oncológicas, incluidas la inmunoterapia, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia anti-angiogénica.
Más allá de su importancia, los mecanismos que regulan estas dos funciones de las células MDSCs (inmunosupresión y angiogénesis) eran poco conocidos hasta ahora. Lo que los científicos del CONICET lograron demostrar es que, al acercarse a ambientes tumorales, las MDSCs alteran la composición de los azúcares (glicanos) que rodean su superficie, volviéndose más atractivas para la unión de la proteína Galectina-1 (GAL-1). Cuando GAL-1 se une a los glicanos en las MDSCs, decodifica la información presente en su estructura y las reprograma (a las células) para que, -de manera simultánea- supriman a los linfocitos T responsables de destruir al tumor y ordenen a las células endoteliales que formen nuevos vasos sanguíneos.
“A través de diferentes metodologías, que incluyeron ensayos in vivo, bioinformáticos y muestras de pacientes, revelamos que, en ambientes tumorales, GAL-1 es la molécula responsable de orquestar y sincronizar de forma jerárquica la inmunosupresión y producción de vasos sanguíneos que ejercen las células MDSCs”, señala Rabinovich, que además es profesor de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires (FCEN, UBA).
Una nueva estrategia terapéutica
Además de responder una incógnita fundamental sobre los mecanismos de acción pro-tumorales de las células MDSCs, el estudio probó con éxito, sobre modelos experimentales de cáncer colorrectal, una estrategia terapéutica basada en el bloqueo de la función de GAL-1, a través de la administración de un anticuerpo anti-GAL-1 desarrollado en el laboratorio que dirige Rabinovich. Por medio de esta estrategia se logró reprogramar las células MDSCs para que adquirieran un perfil pro-inflamatorio y antitumoral. Este mismo efecto se obtuvo al manipular las glicosiltransferasas (enzimas) encargadas de generar o destruir los azúcares a los que se une GAL-1.
“Para combatir el rol pro-tumoral de las células MDSCs, muchos creyeron que lo mejor era eliminarlas, pero hoy en día predomina la idea de reprogramarlas. Así como al acercarse al tumor, estas células modifican los azúcares de su superficie y –tras unirse a GAL-1- se convierten en nuestras ‘enemigas’, lo que se busca es convertirlas nuevamente en defensoras de nuestro organismo para que colaboren en la retracción del tumor. Eso es lo que logramos cuando administramos el anticuerpo anti-GAL-1 o cuando cambiamos el perfil de glicosilación (de azúcares) de la superficie celular”, señala Rabinovich.
A través de GALTEC, la empresa de base tecnológica que fundó junto a otros colegas en 2023, Rabinovich y su equipo trabajan en el desarrollo final del anticuerpo anti-GAL-1, con el objetivo cercano de testearlo en ensayos clínicos, bajo la expectativa de que, en un futuro próximo y tras la aprobación de los organismos reguladores correspondientes, pueda llegar a pacientes con cáncer. “Al funcionar simultáneamente como una molécula inmunoestimulatoria (por inhibir un factor de inmunosupresión como GAL-1) y antiangiogénica, nuestro anticuerpo podría permitir ahorrar al paciente la necesidad de tomar dos medicamentos, con los consiguientes riesgos de toxicidad que eso implica”, afirma entusiasta el investigador del CONICET.
